简述肝豆状核变性疾病的临床表现、诊断标准及治疗原则。

临床表现：WD患者临床表现多样，因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统受累。肝脏受累为主要表现的WD发病相对较早（> 2岁就可能发病），神经系统病变常较肝病晚10年出现（通常> 15岁）。此外，还可出现眼部异常、溶血、肾脏损伤、骨关节异常等多种临床表现。

（一）肝脏表现：根据轻重程度以及病程长短不同，临床上可表现为无症状、急性肝炎、急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、慢性肝炎、肝硬化等多种形式。

1．无症状患者：无症状患者，是指常规体检发现转氨酶增高、肝脾肿大或脂肪肝，或意外发现角膜Kayser-Fleischer环（简称K-F环）阳性，但无临床症状，经进一步检查后确诊。无症状患者也见于WD先证者的一级亲属行ATP7B基因筛查时确诊。应注意的是，儿童或青少年WD患者的最早期表现常为轻到中度脂肪肝。研究结果显示，有3%~40%患者可无任何明显临床症状。

2．急性肝炎：WD导致的急性肝炎与其他病因所致的急性肝炎类似，可表现为转氨酶升高、黄疸和肝区不适等。部分轻症患者的症状可自行消退，一些重症患者的病情可能迅速恶化并发生肝功能衰竭。

3．急性肝衰竭：少部分WD患者可以在短时间内出现肝功能失代偿，表现为肝脏合成功能受损、黄疸、凝血功能障碍和肝性脑病等，临床上呈现ALF过程，病情进展迅速，病死率高，常需肝移植治疗。此外，部分WD患者在发生ALF时，已有进展期肝纤维化或肝硬化基础，实际是慢加急性肝衰竭。

4．慢性肝炎、肝硬化：WD慢性肝炎患者可表现为乏力、食欲不振等症状，查体可见面色晦暗、肝掌等慢性肝病体征，实验室检查提示肝功能异常，如转氨酶、胆红素升高。随着病情发展，逐渐进展至肝纤维化、代偿或失代偿期肝硬化，可出现脾脏增大、脾功能亢进、腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病等并发症。研究结果显示，不论是以肝损伤为主要表现的患者还是以神经精神症状为主要表现的患者或无症状的患者，约35%~45%患者在诊断WD时已存在肝硬化。该病肝癌的发生率相对较低，一项对1 186例WD患者进行的回顾性研究，发现该队列中肝胆恶性肿瘤的患病率为1.2%，发病率为0.28/1 000人·年。

（二）神经精神系统表现

神经系统的常见表现有：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状。肝硬化患者的神经精神症状可能被误诊为肝性脑病。多个神经精神症状常同时出现，各个症状的轻重可能不同。以神经系统症状为主的WD患者的脑脊液铜浓度升高，是非WD患者、或WD患者但无神经系统表现者的3~ 4倍。有中枢神经系统症状的患者大多有肝脏受累表现。

（三）眼部表现：K-F环、葵花样白内障。

（四）溶血

（五）其他表现：WD还可以引起肾脏、骨关节等其他器官组织损害。肾损伤以肾小管损伤为主，可表现为镜下血尿和肾结石，为近曲小管和远曲小管上皮中的铜沉积损伤肾小管上皮细胞所致；肾小球损伤更多见于螯合剂治疗的并发症。骨关节病并不常见，可表现为骨质疏松症、骨软化症、自发性骨折、佝偻病、剥脱性骨软骨炎、髌骨软骨软化症、过早骨质减少，以及膝盖和手腕的退行性关节炎等，与其他骨关节病在临床表现上难以区分。此外，还可以引起心肌炎、心律失常等心脏损伤，女性闭经、流产，男性乳房发育、睾丸萎缩、甲状旁腺功能减退、胰腺炎等内分泌异常，偶见指甲蓝色隆突和黑棘皮病等。

 

诊断标准：1.既往明确诊断肝豆状核变性，或存在原因不明的神经或精神症状，或原因不明的肝脏损害； 2.血清铜蓝蛋白<200mg/L或24h尿铜＞100ug； 3.角膜K-F环阳性； 4.肝铜含量＞250ug/g (肝干重）； 5.ATP7B基因突变检测阳性。

治疗原则：WD治疗原则是尽早治疗、个体化治疗和终生治疗。

WD是可用药物治疗的遗传代谢性疾病，其长期预后取决于治疗的早晚。治疗越早，损害越轻，预后越好。WD一经确诊，即应尽快开始药物治疗。WD患者对药物反应个体差异大，目前还没有适合所有WD患者的治疗药物，应根据患者情况选择适当的治疗方案。抗铜治疗不能纠正患者的基因缺陷，即使治疗效果良好，也不能终止治疗，停药会导致病情反复、恶化、甚至肝衰竭。