引入突变，治疗镰状细胞贫血

镰状细胞贫血是由于一种遗传性基因突变导致血红蛋白异常所形成的。一个血红蛋白分子由4个亚基构成：通常是一对完全一样的α球蛋白和一对一样的β珠蛋白。每个亚基都有一个含铁结构，正常情况下，这个含铁结构能够抓住或释放一个氧分子。因此，每个血红蛋白分子最多能携带4个氧分子。遗传了单个镰刀细胞突变的个体会产生一个有缺陷的β珠蛋白和一个正常的β珠蛋白；而双亲都有镰状细胞突变基因的子代个体，只能产生有缺陷的β珠蛋白。当氧气不足时，2个缺陷的β珠蛋白会互相结合。这种情形在日常中会常常出现。这种结合非常紧密，分子会逐渐结成长链，使红细胞扭曲成镰刀型，造成贫血。最终这种畸形的分子会刺穿它所在的红细胞，就像钉子刺穿塑料袋一样。有缺陷的血红蛋白刺穿红细胞，使红细胞的寿命从正常的120天缩短到不足20天。身体会设法弥补丢失的红细胞，但是，如果情况不理想，就会出现贫血和组织缺氧。

要想治疗这种镰状细胞贫血，目前有一种比较可行的方法：骨髓移植。实际上这是给身体提供一套全新的循环系统。这套方法费用高昂，对医疗条件要求高。就算是预算和医疗条件具备，还需要找到没有患病的、配型合适的供体才行。接下来的移植过程也充满挑战，手术过程中的死亡率是5-10%。

现实生活中还有一种情况：即使胎儿患了镰状细胞突变，她/他在子宫内发育的时候不会被镰状细胞的问题威胁到。胎儿的血红蛋白和我们前面说的有所不同，它们能顺利地完成向胎儿输送氧气的任务。而在胎儿出生后不久，这种特有的血红蛋白就会减少。双亲都有镰状细胞突变的子代，胎儿在出生后几个月就会收到影响，红细胞开始变成镰状，出现一系列症状。有趣的是，每个人都会或多或少地保留一部分胎儿血红蛋白。多数成年人会保留1%左右的胎儿血红蛋白。能不能将胎儿血红蛋白停止表达的相关基因抑制，使胎儿血红蛋白持续表达，从而治疗这种致命的疾病？

有科学家（Stuart Orkin）最近在造血干细胞中找到一个精确位点，剪掉这个位点就可以让人无限期地制造胎儿血红蛋白。为什么使用这种方法，而不修复一开始就引发疾病的突变呢?原因很简单。根据目前的知识和技术，关闭基因的表达比修复引发疾病的DNA分子中的单个错误容易得多。

CRISPR／Cas系统可以实现对基因的精确剪切。包括诺华在内的一些公司和大学正尝试用这种新技术实现Orkin的设想，引入一个新的突变，实现一个负负得正的方法，治疗这种每年新产生30万儿童病人的疾病。

【原文作者：Karen Weintraud，刊于2016年6月“Scientific American”杂志，有缩编。】