第四章               药品注册管理

第一节   药物研究开发

第二节  我国的《药品注册管理办法》

一、基本概念

（一）药品注册

SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。

（三）药品注册申请包括：

新药申请、仿制药申请、进口药品申请、补充申请和再注册申请。

1．新药申请 

ü  未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。

ü  已上市药品改变剂型、改变给药途径，增加新适应症的药品注册，按照新药申请程序申报 。

ü  生产SFDA已批准上市的已有国家标准的生物制品，按照新药申请程序申报。

2．仿制药申请

    是指生产SFDA已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。

3．进口药品的申请

   在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。

4．补充申请 

    新药申请、仿制药的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。

三、药品注册管理的中心内容和原则

中心内容：“两报两批”——药物临床研究的申报与审批、药品生产上市的申报与审批

五、药品的注册分类

第三节  药物的临床前研究和临床试验

一、药物临床前研究

临床前研究内容：1．文献研究   2．药学研究  3．药理毒理研究 

二、药物的临床研究

（一）临床试验的分期及最低病例数要求

临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

1.Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。病例数：20-30例

2.Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。 病例数： ≥ 100例

3.Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。  病例数： ≥ 300例

Ⅲ期临床试验结束可申请新药生产

4.Ⅳ期临床试验

  新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。 病例数：≥2000例

二、新药审批有关规定

1、特殊审批

• 为鼓励创新，鼓励罕见病药物的研制，以及满足疑难疾病治疗所需，对下列新药申请可实行特殊审批：
• （1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；
  （2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；
  （3）优于已上市治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病药品的新药；
• （4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。

  特殊审批，不是快速审批

3、新药技术转让的有关规定

药品批准文号或新药证书的持有者对该药品的生产技术进行转让。

三、进口药品注册管理

   进口药品分包装：指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。

药品批准文号、《进口药品注册证》、《医药产品注证》的有效期为5年。

药品批准文号：国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号

五、药品注册标准

1．国家药品标准  是国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法、生产工艺等的技术要求，包括SFDA颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准。

2．药品注册标准  是SFDA批准给申请人的药品标准，是生产该药品和实施药品监督管理的依据。

药学研究与药品注册管理

 

学习目的：掌握GLP、GCP对药物研究的基本管理要点；药品注册管理要点；熟悉GLP、GCP认证管理的基本要求；新药注册管理、进口药品注册、仿制药的注册、药品补充申请及药品再注册、非处方药注册；了解药品注册管理的机构、注册申请的资料要求以及违规处理办法。

学习要点：新药的概念和分类，药物各期临床试验的目的和基本要求，药品注册管理相关概念，新药与药品注册的分类及注册申请类别，新药申请的申报与审批程序。

第一节 药物研究概述

一、药物研究内容

药物研究是指对药物的合成工艺、提取方法、剂型选择、处方筛选、制备工艺、稳定性、有效性、安全性等进行的研究。根据研究重点可分为基础研究、应用基础研究和开发研究。其中基础研究包括从天然物质中分离或通过化学合成，寻找新的先导化合物（Leading Compound），进一步进行活性筛选和作用机制研究，发现新的活性化合物或新的作用靶点，为新药（New Drug）研发提供基础；应用基础研究包括对活性化合物进行结构改造、化学性质及制剂等相关方面的研究；中药组方的筛选研究；中药有效部位或组分的药效比较研究；提取分离工艺、质量标准相关的化学研究等可认为是应用基础研究。开发研究包括对作用可靠并有重要应用价值的活性化合物或功能主治明确且疗效显著的中药有效部位或新的中药组方，以及疗效或特色明显的并具有良好应用前景的产品，根据不同的研究目标，按照新药申请的要求，进一步研制新产品、新剂型，或进行工艺改变、寻找有效部位或成分等，都属于新药开发研究。本章重点介绍新药研究的程序和内容。

新药研究大致可分为三个阶段，其研究的内容、对象、重点和目的各不相同。

1．新药发现与筛选

通过计算机药物分子设计或通过植物、动物、矿物、微生物、海洋生物等多种途径获取新的化学物质，并将这些物质在特定的体内外药理模型上进行筛选评价，以发现具有新颖结构类型和显著药理特性的先导化合物。

在发现先导化合物后，经过处理得到一系列与先导化合物结构类似的物质，进行定量构效关系研究，以优化化合物的治疗指数，从中选择一个最佳化合物作为新化学实体（new chemical entities，NCEs）。

2．临床前研究与IND

临床前研究的任务是系统评价新的侯选药物，确定其是否符合进入人体临床试验的要求。这一阶段药物在国外统称为“申请作为临床研究用新药”（Investigational New Drug，IND）。

临床前研究工作包括：

（1）药学研究

  包括侯选药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性考察研究等。中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制等；生物制品包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的质量标准、保存条件、遗传稳定性的研究等。

（2）药理毒理学研究 

包括药效学研究，作用机制研究，药代动力学和药物代谢研究，一般药理学、急性毒性、长期毒性及特殊毒理研究等。

3．临床研究与NDA

临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的重要阶段，这一阶段的候选药物在国外称为“新药的申请”（New Drug Application，NDA）。

临床研究必须经国务院药品部门批准后实施，并严格执行《药物临床试验质量规范》（Good Clinical Practice ，GCP）的规定。临床研究在临床前研究的基础上，经过严密的试验设计，按随机盲法对照的原则进行试验，考察药物对人体的疗效（有效性）与毒副作用（安全性），并继续进行相应的药学、药理、毒理方面的工作，最终确定是否能以新药的形式上市试用。

一般临床试验分为I、II、III、IV期。新药在批准上市前，申请新药注册应当进行I、II、III期临床试验。经批准，特殊情况可仅进行II期、III期临床试验或仅进行III期临床试验。各期临床试验的目的和主要内容如下：

I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于药物的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例组数20~30例。

II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例组数≥100例。

III期临床试验： 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。病例组数≥300例。

IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中其使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例组数≥2000例。

二、药物研究开发特点

1．知识技术密集，多学科渗透

药物的创新研究需要多学科知识技术的积累和多方面人才、技术和方法的支持。许多国外著名制药公司除了聘用药物化学、药理学等传统学科的专家外，还聘用了如分子生物学、生理学、生物化学、分子动力学等一些新兴或边缘学科的专家，并与许多学术团体建立紧密联系。

2．高投入

在全球新药整体研发生产力不断下降的同时，全球生物制药行业研发投入仍旧居高不下。2010年，全球生物制药行业研发投入达674.1亿美元，其中研发投入前10名的制药公司占整个制药行业总研发投入的10%以上。其中，辉瑞的药物研发投入达到94亿美元，位居制药企业首位。我国2008～2010年之间对新药的研发投入达到27亿美元，未来5年内还将增加60亿美元。与此同时，有关研究机构预测我国医药市场2011年的增幅将达25%～27%，市场总量超过500亿美元，成为世界第三大医药市场。

3．周期长

新药从研究开发到上市一般都需要经过复杂而漫长的过程。由于对新药要求的提高，如严格执行《药物非临床研究质量规范》（Good Laboratory Practice，GLP）、《药物临床试验质量规范》（GCP）、《药品生产质量规范》（Good Manufacture  Practice ，GMP）的要求，使新药研究开发难度增加，周期增长。一类新药研究从发现苗头到最后批准投产上市需要经过漫长的过程，有关资料表明国外新药研发一般需要10～15年时间，我国也要6～10年的时间。

4．风险大

新药研究开发的风险表现在：技术风险，市场风险和政策风险三个方面。首先，由药物本身的特性决定，新药研究开发存在着明显的技术风险；同时，世界各国为降低医疗费用而采取“鼓励医生多使用廉价而有效的药物”的政策，使得新药研发存在巨大的市场风险；另外，药品法规的严密性以及医药产品的竞争特征等原因使得药物的研发越来越成为高风险的投资领域。

5．高产出、高效益

虽然新药研究开发风险很高，但它同时也具有高回报、高利润、高附加值的一面。新药的利润一般可达销售额的30％或更多。如癌症诊断试剂和基因治疗药物等，一旦研制成功，其生产成本低，市场寿命相对较长。期间只需做少量的更新和改进即可给企业带来丰厚的利润。2000年全球药品销售额为3500亿美元，2010年已达到6800亿美元，而支撑医药产业快速发展的主要动力就是发达国家不断研制开发的各种新药。一旦新药研究开发成功，除了给人们的防病治病、生命延续带来新的生机和活力，同时也将给企业带来相当可观的经济效益，促进药学事业的不断进步和发展。

三、我国药物研究与药品注册管理的概况

（一）我国药物研究的现状及未来趋势

药物的研究开发是药学界乃至全社会关注的焦点。由于受到技术水平低下、投资风险意识淡薄、政策对高新技术保护不足等因素影响，造成我国一直在走以仿制药为主的药品研发之路。建国以来，我国发展新药的口号是以仿为主、仿创结合。真正由我国自主研制的全新结构的药物较少。

因此，到目前为止我国新药研发仍然存在较多问题。首先，创新不够。据统计，2002年，我国自主创制、拥有自主知识产权的一类新药只有65种，仅占我国批准新药总数的2.6％，仿制品种多达97％以上。尽管近几年来仿制药生产申请呈现明显下降趋势，但创新药物仍然不够，尤其是一类新药的创制。其次，投入不足。主要表现在总量不足和重点不突出两个方面。发达国家研制成功1种新的化学合成药上市平均耗资8亿～10亿美元，甚至10亿美元以上。我国研制1个一类新药约投入300万～500万元人民币。发达国家医药工业使用销售额的10％～15％用于新药研究与开发，而我国仅为l％～2％。最后，仓促立项。研究开发一种新药，要从可行性、科学性、效益性等方面进行综合考虑。这就需要有相当的基础，并在进行充分调查的前提下，通过反复论证或预试验而立项。其中任何一个环节出现问题，都可能会导致新药研发的失败，同时造成人力、物力和财力的严重浪费。

尽管如此，但是由于药物研发与市场需求紧密相关。随着疾病类型和医疗观念的转变，人们健康意识的提高，医药产品的需求将进一步增加，药物研发的重要性也将日趋明显。2003年，中国药品销售额达2962亿元(约合360亿美元)，到2006年，上涨至3360.342亿元(约合420亿美元)而进入世界前十位。专家预计，中国医药市场今后5年内会以15％～20％的速度发展，到2020年，中国将达到1200亿美元，从而超过美国成为全球第一大医药市场。我国药物研发的优势在中药及天然药物研发，随着天然药物日渐受到世界各地人们的欢迎，医疗模式也从治疗逐步趋向预防，天然药物研发甚具前景，传统中药市场将不断扩大。

（二）药品注册管理的概况

药品注册管理是控制药品市场准入的前置性管理制度，是对药品上市的事前管理。它是世界各国通用的管理模式之一。为确保上市新药的安全、有效和质量可控，规范、科学的药品注册制度是重要的保证。我国加入世界贸易组织（The World Trade Organization ，WTO）后，需要遵守“与贸易有关的知识产权协议”（Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights ，TRIPS协议）。此协议要求成员国对所有产品和方法提供从原始申请日期开始至少20年的专利保护，对我国的药品注册管理工作提出了更高的要求。

因此，为保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为，国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）借鉴国际上先进的药品注册经验，按照WTO的基本原则调整了现行规章的有关规定，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，于2002年10月制定了《药品注册管理办法》（试行），同年12月1日施行。以后又进行了修订，2005年5月1日起施行修订后《药品注册管理办法》；2007年10月1日起实行再次修订后的《药品注册管理办法》，共15章177条，其适用范围是在中华人民共和国境内申请药物临床试验、药品生产和药品进口，以及进行药品审批、注册检验和监督管理。

第二节 新药与药品注册分类

一、新药的定义和范围

国务院于2002年9月15日新颁布施行的《中华人民共和国药品管理法实施条例》中对新药做出了权威性界定：“新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。”2002年10月国家食品药品监督管理局（SFDA）制定了《药品注册管理办法》（试行），其中又明确规定“已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药管理。”此后，2007年最新修订的《药品注册管理办法》中又再次明确了只有真正意义上的新药才能取得新药证书。改变剂型（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）、改变给药途径以及增加新的适应症等情况只按新药程序办理，不按新药程序办证。这次修订不仅理清了新药的概念，也更加明确细化了新药的范围。

二、药品注册分类

根据《药品注册管理办法》规定，不同类别药品（中药、天然药物和化学药品以及生物制品）注册申报和审评的内容、要求不同。不同类别药品之间的技术要求、审批要求如果按同一模式进行，将会影响相应药品的研究进程。因此我国对新药实行注册分类制度。下面就各类别药品注册分类的相关规定进行介绍。

（一）中药、天然药物注册分类

2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》规定将中药、天然药物注册分类分为9类，其主要内容如下：

1．未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂

2．新发现的药材及其制剂 

3．新的中药材代用品

4．药材新的药用部位及其制剂

5．未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂

6．未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂

包括：

（1）中药复方制剂应在传统中医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。

（2）现代中药复方制剂，天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。

（3）中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂，包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。

7．改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂

8．改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂

9．仿制药是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。

上述注册分类1类~6类的品种为新药，7、8类按新药申请程序申报，9类按仿制药程序申报。

（二）化学药品注册分类

2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》规定将化学药品注册分类分为6类，其主要内容如下：

1．未在国内外上市销售的药品

2．改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂

3．已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品

4．改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂

5．改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂

6．已有国家药品标准的原料药或者制剂

（三）生物制品注册分类

2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》将生物制品按其用途分为治疗用生物制品和预防用生物制品，并规定各自注册分类分为15类，具体内容如下：

1．治疗用生物制品注册分类

（1）未在国内外上市销售的生物制品。

（2）单克隆抗体。

（3）基因治疗、体细胞治疗及其制品。

（4）变态反应原制品。

（5）由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。

（6）由已上市销售生物制品组成新的复方制品。

（7）已在国外上市销售但未在国内上市销售的生物制品。

（8）含未经批准菌种制备的微生态制品。

（9）与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。

（10）与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达、宿主细胞等）。

（11）首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。

（12）国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。

（13）改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。

（14）改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。

（15）已有国家药品标准的生物制品。

2．预防用生物制品注册分类

（1）未在国内外上市销售的疫苗。

（2）DNA疫苗。

（3）已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。

（4）由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。

（5）采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。

（6）已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。

（7）采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。

（8）与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。

（9）更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。

（10）改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。

（11）改变给药途径的疫苗。

（12）改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。

（13）改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。

（14）扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。

（15）已有国家药品标准的疫苗。

第三节 药品注册管理

20世纪以来国际和国内发生的众多“药害”事件促使人们认识到了控制药品市场准入与药品上市许可即药品注册管理的重要性。药品注册是各国控制药品在本国上市的重要审批程序，直接影响到公众健康、经济发展，因此，许多国家建立了与之相关的法律、法规。为了促进药品注册的国际交流，充分利用药品研究成果，一些国家还成立了相应的协调组织，如国际人用药协调组织（ICH）等，其目的是在保证药品质量的前提下，加快审批速度，尽快使新药上市，降低新药研发成本，使公众受益。

一、药品注册相关概念

根据《药品注册管理办法》的规定，我国对申请上市的新药实行注册管理制度，因此必须明确以下相关概念。

1．药品注册 是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。

2．药品注册申请人 是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。

3．药品注册申请类别 包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。

4．基本原则 药品注册应当遵循公开、公平、公正的原则。

二、药品注册管理的机构和要求

《药品注册管理办法》明确了SFDA及省级药品监督管理局的权力和责任。药品注册的各管理机构相互协调，管理我国的药品注册。现对药品注册相关的主要审批机构及其职能简述如下：

（一）国家食品药品监督管理局

主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。具体工作由国家局？药品注册司、中国食品药品检定研究院、药典委员会、药品评审中心等主要职能部门负责并完成。

（二）省级药品监督管理局

依法对申报药物的研制情况及条件进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。具体工作由省局药品注册处和省药检所承担并完成。前者负责新药、仿制药和药品再注册的审批；后者受省药监局和SFDA委托进行药品的检验。

三、药品注册管理的主要内容

药品注册管理的主要内容包括新药注册管理、仿制药注册管理、进口药品注册管理和其他药品注册管理。

（一）新药注册管理

新药申请指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。我国《药品管理法》规定，研制新药必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制的方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品。新药注册是药品注册的重要组成部分，是要根据相关的规定与要求，提供完整、规范，数据真实、可靠的研究资料，从而证明所要注册药品的稳定性、安全性、有效性和可控性。新药注册主要指新药的临床审批和生产审批，是为保证新药临床试验安全和上市安全而进行的审查。同时，国家对一些申请实行特殊审批。

新药注册管理还涉及新药的技术转让。即新药证书持有者可以将新药生产技术转让给药品生产企业，并由该企业申请生产该新药的行为。

（二）仿制药注册管理

仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。但是生物制品按照新药申请的程序申报。仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。

申请仿制药注册，应当填写《药品注册申请表》，向所在地省级药品监督管理部门报送有关资料和生产现场检查申请。仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用，已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

（三）进口药品注册管理

进口药品申请是指境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。进口药品注册制度是指对国外已上市的药品进入本国市场前由政府主管部门进行审查、注册的制度。通常的做法是对申报的技术资料和有关的证明文件进行查验和审核评价，必要时要在进口国进行临床试验。药品质量标准要进行实验室复核审查，并确认其可控制产品质量。

（四）补充申请

补充申请指新药申请、仿制药申请或进口药申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请（变更）。审批中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需变更的，及新药技术转让，进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。

（五）药品的再注册

药品再注册是指在药品批准证明文件有效期（5年）届满前6个月，该证明文件持有人应向国务院药品监督管理部门提出药品再注册的申请。

（六）进口药品分包装注册

进口药品分包装是指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。

（七）非处方药（OTC）申请

在药品注册申请的同时，申请人可根据《药品注册管理办法》的要求申请为非处方药。

四、注册资料要求

鉴于药品品种的多样性，同时为了便于药品注册管理工作的开展，我国对药品注册实行分类注册审批管理，即对新药进行分类，并对其申请注册时应提交的研究资料分别做出了规定和要求。

（一）中药、天然药物申报资料项目及要求

  共33项，其中包括综述资料6个，药学研究资料12个，药理毒理研究资料10个，临床试验资料5个。具体品种的资料，根据注册药物的不同类别而定。

（二）化学药品申报资料项目及要求

共32项，其中包括综述资料6个，药学研究资料9个，药理毒理研究资料12个，临床试验资料5个。进口化学药品和放射性化学药品的注册资料，除提供化学药品相应类别的资料外，还需注意相应的特殊要求，并提供详细资料。

（三）生物制品申报资料项目及要求

生物制品申报分为治疗用生物制品和预防用生物制品，其中治疗用生物制品申报资料共38项，其中包括综述资料6个，药学研究资料9个，药理毒理研究资料13个，临床试验资料5个，其他资料5个；预防用生物制品申报资料共15项，其中包括综述资料、生产用细胞基质研究资料等。进口生物制品和治疗用生物制品及进口预防用生物制品的注册资料，除提供生物制品相应类别的资料外，还应提供这些生物制品特别需要的详细资料。

 （四）药品补充申请注册资料

国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项共18项，省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项共计11项，省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项7项。具体资料包括药品批准证明文件及其附件的复印件、证明性文件、修订的药品说明书样稿（附详细修订说明）、修订的药品标签样稿（附详细修订说明）、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料等7个方面。根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部资料。

（五）药品再注册资料

境内生产药品再注册需要提供7项资料，即证明性文件；五年内生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况应当作出说明；五年内药品临床使用情况及不良反应情况总结；有3种情形应提供相应资料或者说明；药品处方、生产工艺、药品标准等；生产药品制剂所用原料药的来源等；药品最小销售单元的现行包装、标签和说明书实样。

进口药品再注册需要提供8项资料，即证明性文件；五年内在中国进口、销售情况的总结报告等；药品进口销售五年来临床使用及不良反应情况的总结报告；首次申请再注册药品有时需提供一个或二个方面资料；药品处方、生产工艺、药品标准和检验方法等；生产药品制剂所用原料等；在中国市场销售药品最小销售单元的包装、标签和说明书实样；药品生产国家或者地区药品管理机构批准的现行原文说明书及其中文译本。

五、药品注册申请与审批

（一）新药申请的申报与审批程序

新药审批的基本程序包括新药临床研究审批和新药生产审批两大部分。

1．新药临床研究审批程序

（1）申请人完成临床前研究后，填写《药品注册申请表》，向所在地省级药品监督管理部门报送有关资料。

（2）省级药品监督管理部门在接到申请人的申请后，所进行的工作包括：

1）对申报资料进行形式审查。

2）组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查。申请注册的药品属于生物制品的，需抽取3个生产批号的检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知（接到注册检验通知的药品检验所应当对抽取的样品进行检验，对申报的药品标准进行复核，并在规定的时限内将药品注册检验报告和复核意见报送国务院药品监督管理部门，同时抄送通知省级药品监督管理部门和申请人）。

3）在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料报送国务院药品监督管理部门，并通知申请人。

（3）国务院药品监督管理部门收到申报资料后，所进行的工作包括：

1）对省级报送的新药临床研究申请资料，进行审查、受理，发给受理通知书。

2）由审评中心组织药学、医学和其他学科技术人员，对新药进行技术审评，必要时可以要求申请人补充资料、提供药物实样。以《药物临床试验批件》的形式，决定是否批准该药品进行临床研究。

2．新药生产审批程序

（1）申请人完成药物临床试验后，填写《药品注册申请表》，向所在地省级药品监督管理部门报送申请生产的申报资料，同时向中国食品药品检定研究院报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。

（2）省级药品监督管理部门在接到申请人的申请后，所进行的工作包括：

1）对申报资料进行形式审查。

2）组织对临床试验情况及有关原始资料进行现场核查；除生物制品外的其他药品需抽取3批样品，并向药品检验所发出标准复核的通知（接到注册检验通知的药品检验所应当对抽取的样品进行检验，并在规定的时限内将药品注册检验报告报送国务院药品监督管理部门，同时抄送通知其检验的省级药品监督管理部门和申请人）。

3）在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料报送国务院药品监督管理部门，并通知申请人。

（3）国务院药品监督管理部门收到申报资料后，所进行的工作包括：

1）进行全面审评，必要时可以要求申请人补充资料。

2）符合规定的，发给新药证书；申请人已持有《药品生产许可证》并具备该药品相应生产条件的，可以同时发给药品批准文号。

3）在批准新药申请的同时，发布该药品的注册标准和说明书。

4) 改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。

3．实行特殊审批的新药

我国对下列申请可以实行特殊审批：

（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂。

（2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品。

（3）用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药。

（4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。

省级药品监督管理部门在受理上述所列药品的注册申请后，应当就该申请是否符合特殊审批的条件进行审查并提出意见；国务院药品监督管理部门收到省级药品监督管理部门报送的资料和意见后，确定是否对该申请实行特殊审批。

（二）仿制药注册的申报与审批程序

仿制药注册的申报与审批程序包括：

1．省级药品监督管理部门所进行的工作

（1）对申报资料进行形式审查，符合要求的予以受理，发给受理通知单。已申请中药品种保护的，自中药品种保护申请受理之日起至作出行政决定期间，暂停受理同品种的仿制药申请。

（2）组织进行现场核查，抽取连续3个生产批号的样品，并向药品检验所发出注册检验通知；接到注册检验通知的药品检验所对抽取的样品进行检验，并在规定的时限内将药品注册检验报告报送国务院药品监督管理部门、省级药品监督管理部门和申请人。

（3）在规定的时限内对申报资料进行审查，提出审查意见，并将审查意见、核查报告及申报资料报送国务院药品监督管理部门和申请人。

2．国务院药品监督管理部门所进行的工作

对审查意见和申报资料进行审核，必要时可以要求申请人补充资料；国务院药品监督管理部门对认为符合规定的申请发给《药物临床试验批件》。

（三）进口药品注册的申报与审批程序

（1）申请人填写《药品注册申请表》，向国务院药品监督管理部门提出申请，并报送有关资料和样品，提供相关的证明文件。申请进口药品制剂，必须提供直接接触药品的包装材料和容器合法来源的证明文件以及用于生产该制剂的原料药和辅料合法来源的证明文件；原料药和辅料尚未取得国务院药品监督管理部门批准的，应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等研究资料。

（2）国务院药品监督管理部门对申报资料进行形式审查，认为符合要求的，予以受理，出具药品注册申请受理通知书，并通知中国药品生物制品检定所？组织对3个生产批号的样品进行注册检验；中国药品生物制品检定所？完成进口药品注册检验后，应当将复核的药品标准、药品注册检验报告和复核意见报送国务院药品监督管理部门；国务院药品监督管理部门可以组织对研制情况及生产条件进行现场核查，并抽取样品；国务院药品监督管理部门对申报资料进行全面审评，必要时可以要求申请人补充资料；认为需要进行临床试验的，发给《药物临床试验批件》。

（3）临床试验获得批准后，申请人应当按照临床试验的有关要求进行试验；临床试验结束后，按规定向国务院药品监督管理部门报送《药品注册申请表》、临床试验资料、样品及其他变更和补充的资料，并详细说明依据和理由，提供相关证明文件。

（4）国务院药品监督管理部门组织对报送的临床试验等资料进行全面审评，必要时可以要求申请人补充资料。认为符合规定的，发给《进口药品注册证》；中国香港、澳门和台湾地区的制药厂商申请注册的药品，发给《医药产品注册证》。

（四）药品补充申请的申报与审批程序

药品补充申请的申报与审批程序同其他药品程序一样，要向省级和国务院药品监督管理部门提出申请，接受检查。但补充申请中的不同情况具有不同的申报与审批程序。

（1）提出进口药品的补充申请时，申请人应当向国务院药品监督管理部门报送有关资料和说明，提交生产国家或者地区药品管理机构批准变更的文件；国务院药品监督管理部门对申报资料进行形式审查，认为符合要求的，予以受理，出具药品注册申请受理通知书。

（2）改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品的有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等的补充申请，由省级药品监督管理部门受理并审批，认为符合要求的，发给《药品补充申请批件》，并报送国务院药品监督管理部门备案。

（3）修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省级药品监督管理部门提出审核意见后，报送国务院药品监督管理部门审批，同时通知申请人。修订药品注册标准的补充申请，必要时由药品检验所进行标准复核。

（4）对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省级药品监督管理部门应当组织对试制现场进行核查，抽取检验用样品，并通知药品检验所进行样品检验。

（5）按规定变更药品包装标签、根据国家食品药品监督管理局的要求修改说明书等的补充申请，报省级药品监督管理部门备案。

（五）其他注册申请的申报与审批程序

除以上几类注册申请的审批程序外，还有药品再注册、进口药品分包装注册以及非处方药注册的申报与审批程序，具体要求和步骤严格按照《药品注册管理办法》的相关规定执行。

六、新药保护和监测期

1987年，卫生部发布了《关于新药保护和技术转让的规定》，对一至四类新药的保护期和技术转让做了规定，有效保护了新药所有者的合法权益。1999年，原国家药品监督管理局修订发布了新的《新药保护和技术转让的规定》，进一步扩大了新药保护范围和保护期。新药保护制度给予各类新药不同年限的保护期，规定了一定期限的独家生产期，客观上起到了保护权利人利益的作用。虽然新药保护期短，保护范围窄，但由于具备可以直接进行行业干预的特点而广为厂家接受。

但是，随着我国市场经济体制的逐步完善，新药保护体系已不能满足新形势下对于药品的有效保护需求。随着中国加入WTO后兑现加强知识产权保护的承诺及保护公众健康的要求，2002年9月15日实施的《药品管理法实施条例》在其第三十四条，首次提出了新药监测期的规定。SFDA在2005年2月28日公布实施的《药品注册管理办法》中取消了新药保护的规定，而代之以新药监测期规定。

完成新药审批程序后，国务院药品监督管理部门根据保护社会公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。

1．新药监测期时间

新药的监测期根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。

2．新药监测期内，其他同品种新药申请有关规定

在监测期内的新药国务院药品监督管理部门不得批准其他企业生产、改变剂型和进口。具体情况是：

（1）新药进入监测期时，国务院药品监督管理部门已经批准其他申请人进行药物临床研究的，该申请可以按照药品注册申报与审批程序继续办理；符合规定的，国务院药品监督管理部门可以批准生产或者进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。

（2）新药进入监测期时，国务院药品监督管理部门不再受理其他申请人的同品种注册申请。对已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他同品种申请，应当退回申请人；该新药监测期满后，申请人可以提出仿制药申请或进口药品申请。

（3）药品生产企业对设立监测期的新药从获准生产之日起2年内未组织生产的，国家食品药品监督管理局可以批准其他药品生产企业提出的该新药的申请，并重新对该新药进行监测。

3．对监测期内的新药质量与不良反应考察

对监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省级药品监督管理部门报告。有关药品生产、流通、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重质量问题、严重或者非预期的不良反应，必须及时向省级药品监督管理部门报告。省级药品监督管理部门接到报告后，应当立即组织调查，并报告国务院药品监督管理部门。

4．新药注册申请中涉及药品知识产权的规定

（1）申请者的资料

应对所申请的药物、处方、工艺等，提供在中国的专利及其权属状态说明，并提交对他人专利不构成侵权的声明。

（2）已获中国专利的药品

其他申请者在专利满2年内可提出申请；SFDA在专利期满后可批准生产或进口。

（3）药品申报中未披露或其他实验数据的保护

对获得生产或销售含有新型化学成分药品许可的生产者或销售者提供的自行取得且未披露的实验数据，国家食品药品监督管理局自批准该许可起6年内，对其他未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露的实验数据的申请不予批准。

七、药品注册违规处理

为保证药品研究和申报注册资料的真实性、可靠性，保障人民用药安全有效， 根据《中华人民共和国药品管理法》及相关法规，1999年，原国家药品监督管理局颁布实施了《药品研究和申报注册违规处理办法》（试行）。本办法适用于为申请药品临床试验和上市许可进行的药品临床前研究和临床研究及申报注册的全过程。省级以上（含省级）药品监督管理局负责对药品研究和申报注册违规行为的监督、审查 和处理。

（一）药品研究和申报注册违规行为

1．在药品研究和申报注册中，伪造、变造公文证件、申报资料、原始资料，抄袭他人资料或其它弄虚作假行为；

2．在药品研究和申报注册中，使用或提供虚假样品、对照品或标准品；

3．在药品研究和申报注册中，实际采用的处方和生产工艺与申报资料不符；

4．未经国家药品监督管理部门？批准或未按规定进行的人体试验；

5．对药品监督管理部门的监督检查不予合作，予以干扰或阻挠；

6．采取不正当手段影响或干扰药品审评工作；

7．其它违反药品研究和申报注册相关法规的行为。

（二）药品研究和申报注册的违规处理

1．各省、自治区、直辖市药品监督管理部门对本辖区内研制机构药品研究的监督中和申报注册初审中发现的涉嫌违规行为，依照本办法进行查处，并将违规行为和查处情况报国家药品监督管理局。对本辖区以外的研制机构的涉嫌违规行为，报国家药品监督管理局。并责成有关省、自治区、直辖市药品监督管理局依照本办法查处，并将违规行为和查处情况报国家药品监督管理局。

2．国家药品监督管理局药品审评中心对审评中发现的涉嫌违规的申报项目，报经国家药品监督管理局批准后，暂停技术审评，查清违规事实，提出处理意见，报国家药品监督管理局，国家药品监督管理局依照本办法处理或责成省级药品监督管理局处理。

3．对已获得批准文号、新药证书或相应注册文件的涉嫌违规项目，国家药品监督管理局责成有关部门进行审查，提出处理意见，并将审查结论报国家药品监督管理局，国家药品监督管理局依照本办法处理。

4．省级以上（含省级）药品监督管理局根据违规行为情节的轻重，对违规者给予下列处理：

（1）警告；

（2）终止审评；

（3）建立不良记录；

（4）对违规人员，3~5年不受理其参与的品种的申报，两次违规（含两次），取消药品申报注册资格；对试验单位，3~5年不受理其新药申报；对申报单位，1年内不受理其新药申报；

（5）依照《中华人民共和国药品管理法》或有关法规进行处罚；

（6）发证部门撤销其原批准文号、新药证书或相应注册文件；

（7）对情节特别恶劣，造成严重后果者，移交司法部门处理。

以上处理可以合并使用。违规者的申报资料和原始资料不予退回。

5．受到查处的单位和个人如对处理有异议，可以申请行政复议。

6．对药品申报注册资料或原始资料缺乏科学性、规范性或完整性的申报项目的处理，不适用于本办法。

第四节 药物非临床研究质量管理规范

药物非临床研究是新药研究的基础阶段，其主要目的是获得关于药物的安全性、有效性、质量可控性等的数据资料，主要通过 “实验系统” 试验的方式，对药物进行药理学、毒理学测试，从而获得有关数据，为进一步的药物临床研究提供依据。我国现行的《药物非临床研究质量管理规范》共九章45条，其主要内容包括以下几部分。

一、机构与人员

非临床安全性评价研究机构应建立完善的组织管理体系，设立独立的质量保证部门，配备机构负责人、质量保证部门负责人、专题负责人和相应的工作人员；人员应符合具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历，熟悉GLP的基本内容，具备所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力等六 项要求；机构负责人须具备医学、药学或其他相关专业本科以上学历及相应的业务素质和能力，具有负责非临床安全性评价研究机构的建设和组织管理等12项职责；质量保证部门负责人具有审核实验方案、实验记录和总结报告等6项职责；每项研究工作必须聘任专题负责人，专题负责人具有全面负责该项研究工作的运行管理、掌握研究工作的进展等8项职责。

二、实验设施与仪器设备

（一）实验设施

1．实验动物饲养设施。具备设计合理、配置适当的动物饲养设施，并能根据需要调控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境条件。实验动物设施条件应与所使用的实验动物级别相符。

2．饲料、垫料、笼具及其他动物用品的存放设施。各类设施的配置应合理，防止与实验系统相互污染。易腐败变质的动物用品应有适当的保管措施。

3．供试品和对照品的处置设施。包括接收和贮藏供试品和对照品的设施及供试品和对照品的配制和贮存设施。

4．根据工作需要设立相应的实验室。使用有生物危害性的动物、微生物、放射性等材料应设立专门实验室，并应符合国家有关管理规定。

5．具备保管实验方案、各类标本、原始记录、总结报告及有关文件档案的设施。

此外，还应根据工作需要配备相应的环境调控设施。

（二）仪器设备

实验室内应备有相应仪器设备保养、校正及使用方法的标准操作规程。对仪器设备的使用、检查、测试、校正及故障修理，应详细记录日期、有关情况及操作人员的姓名等。

三、标准操作规程

标准操作规程（SOP）是保证实验数据真实、可靠、科学的必要条件。因此，它的制定与执行是药物非临床研究的关键环节。主要包括标准操作规程的编辑和管理、质量保证程序、实验动物尸体及其他废弃物的处理等16个项目。经质量保证部门签字确认和机构负责人批准后生效。失效后除一份存档之外，其他都应及时销毁，其制定、修改、生效日期及分发、销毁情况应记录并归档。标准操作规程的存放应方便使用，研究过程中任何偏离它的操作，都应经专题负责人批准，并加以记录。改动标准操作规程，应经质量保证部门负责人确认，机构负责人书面批准。

四、研究工作实施

研究工作的实施内容包括每次研究的专题名称或代号、实验中采集标本的标识、实验动物编号和收集日期，实验方案的基本要求、实验方案的主要内容、实验内容的修改、研究专题的管理及实验工作人员的工作要求、数据记录与修改、实验动物疾病或异常情况（非供试品引起）的处理、总结报告的书写和审查、总结报告的内容、总结报告的修改等。

专题负责人全面负责研究专题的运行管理。参加实验的工作人员，应严格执行实验方案和相应的标准操作规程，发现异常现象，应及时向专题负责人报告。

所有数据的记录应做到及时、直接、准确、清楚和不易消除，并应注明记录日期，记录者签名。记录的数据需要修改时，应保持原记录清楚可辨，并注明修改的理由及修改日期，修改者签名。

当实验动物出现非供试品引起的疾病或出现干扰研究目的的异常情况时，应立即隔离或处死。需要用药物治疗时，应经专题负责人批准，并详细记录治疗的理由、批准手续、检查情况、药物处方、治疗日期和结果等。治疗措施不得干扰研究。

五、资料档案管理

研究工作结束后，专题负责人应将实验方案、标本、原始资料、文字记录和总结报告的原件、与实验有关的各种书面文件、质量保证部门的检查报告等按标准操作规程的要求整理交资料档案室，并按标准操作规程的要求编号归档。研究项目被取消或中止时，专题负责人应书面说明取消或中止的原因，并将上述实验资料整理归档。

资料档案室应有专人负责，按标准操作规程的要求进行管理。实验方案、标本、原始资料、文字记录、总结报告以及其他资料的保存期，应在药物上市后至少5年。质量容易变化的标本，如组织器官、电镜标本、血液涂片等的保存期，应以能够进行质量评价为时限。

第五节 药物临床试验质量管理规范

药物的临床研究对评价候选药物的安全性和有效性等方面起着重要的作用，也是新药研究必经的关键阶段，其研究资料和结果是药品监督管理部门进行药品注册审批的重要内容和关键依据。在研究过程中，主要通过四个阶段的临床试验，即通过受试者数量的不断增加，在不同阶段获得不同方面的数据，最终获得候选药物的人体给药方案，其中最后一个阶段是在新药上市后对药品的应用研究阶段。我国现行的《药物临床试验质量管理规范》共十三章70条。其主要内容包括以下几个部分：

一、临床试验前的准备

药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构，商定临床试验的负责单位、主要研究者及临床试验参加单位，并与选定的临床试验负责单位和参加单位签订临床试验合同，提供研究者手册，参照有关技术指导原则与研究者共同设计和完善临床试验方案。其中临床试验方案应当请临床试验机构伦理委员会进行审查，申请人须向选定的临床试验单位免费提供临床试验用药物和对照用药品（IV期临床试验除外)，并附样品检验报告书。临床试验所需要的费用由申请人承担。
　　申请人应对临床试验用药物的质量负责，在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国务院药品监督管理部门备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省级药品监督管理部门。

二、受试者的权益保障

对受试者合法权益的保障是GCP的主要宗旨之一，受试者的权益主要包括对参加临床试验的知情权、隐私权、自愿参加和退出权、试验用药物（包括对照药品）的免费使用权、发生不良事件时获得及时救治权、发生严重不良反应事件时的被赔偿权等。

在药物临床试验的过程中，伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益、确保试验的科学性和可靠性的主要措施。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。对伦理委员会及其工作也作了有关规定，并详细地说明了受试者权益保障原则和主要措施，以及研究者应向受试者说明的情况，研究者经充分和详细解释试验的情况后获得知情同意书。

三、试验方案及参与者职责

临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。

临床试验方案应主要包括试验题目，试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果，已知对人体的可能危险与受益及试验药物存在人种差异的可能；申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法等。

临床试验过程中研究者、申办者及监查员的职责都有详细的规定。

四、试验记录与报告

病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致。试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辨，由更正者签署姓名和时间。

临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位。

为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名。研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。临床试验中的资料均须按规定保存及管理。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后5年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后5年。

临床试验总结报告内容应与试验方案要求一致。

五、数据管理与分析

数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。应具有计算机数据库的维护和支持程序，用于保证数据库的保密性。

临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必须采用规范的统计学方法。临床试验各阶段均须有生物统计学专业人员参与。临床试验方案中须有统计分析计划，并在正式统计分析前加以确认和细化。若需作中期分析，应说明理由及操作规程。对治疗作用的评价应将可信区间与假设检验的结果一并考虑。所选用统计分析数据集需加以说明。对于遗漏、未用或多余的资料须加以说明，临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符。

六、试验用药品的管理与试验质量保证

（一）试验用药品的管理

临床试验用药品不得销售。申办者负责对临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。试验用药品的使用记录应包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。

（二）试验质量保证

申办者及研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。

临床试验中有关所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证数据完整、准确、真实、可靠。

药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。

七、多中心试验

多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。多中心试验应当根据参加试验的中心数目和试验的要求，以及对试验用药品的了解程度建立管理系统，协调研究者负责整个试验的实施。

对已批准的临床试验，国务院药品监督管理部门和省级药品监督管理部门应当进行监督检查。临床试验期间发生伦理委员会未履行职责、临床试验中弄虚作假等情形时，国务院药品监督管理部门可以责令申请人修改临床试验方案、暂停或者终止临床试验。

药物的临床试验包括生物等效性试验。申请新药注册应进行临床试验，但申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床试验；需要进行临床试验的拟作为化学药品的一般进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验。在补充申请中，已上市药品生产工艺等有重大变化或者中药增加新的功能主治的，应当进行临床试验。

八、药物临床试验机构管理及指导原则

（一）药物临床试验机构管理

《药品注册管理办法》第三十四条规定，药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构。根据《中华人民共和国药品管理法》、《药物临床试验质量管理规范》、《药品注册管理办法》、《赫尔辛基宣言》及ICH《人体生物医学研究国际道德指南》等相关法规文件精神，SFDA和卫生部于2004年发布了《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》。

药物临床试验机构资格认定是指资格认证部门依照法定要求对申请承担药物临床试验的医疗机构所具备的药物临床试验条件，药物临床试验机构的组织管理、研究人员、设备设施、管理制度、标准操作规程等进行系统评价，作出其是否具有承担药物临床试验资格决定的过程。

对药物临床试验机构进行资格认定，是保证药物临床试验过程规范、结果科学可靠、保护受试者权益并保障其安全的有效手段，亦是保证药物临床试验质量的重要措施。

（二）药物临床试验指导原则

为加强药物临床试验伦理审查工作的指导和监督管理，规范伦理委员会对药物临床试验的伦理审查工作，保证药物临床试验符合科学和伦理要求，根据《药物临床试验质量管理规范》、世界医学会《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织理事会《涉及人的生物医学研究国际伦理准则》，国家食品药品监督管理局制定了《药物临床试验伦理审查工作指导原则》。

伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、伦理合理性进行审查，旨在保证受试者尊严、安全和权益，促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公众对药物临床试验的信任和支持。伦理委员会须在遵守国家宪法、法律、法规和有关规定的前提下，独立开展药物临床试验的伦理审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。

伦理委员会应由多学科背景的人员组成，包括从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家，以及独立于研究/试验单位之外的人员。伦理委员会至少要有5人，且性别均衡。要确保伦理委员有资格和经验共同对试验的科学性及伦理合理性进行审阅和评估。伦理委员会的组成和工作不受任何参与试验者的影响。药品监督管理部门需建立对伦理委员会药物临床试验伦理审查工作的检查和评价制度，实施对伦理委员会伦理审查工作的指导和监督管理。

 

学习小结

本章主要内容以表格形式简要归纳如下：

章节	内容介绍	具体要求	重难点
第一节	一、    药物研究内容 二、    药物研究开发特点 三、    我国药物研究与药品注册管理的概况	1.熟悉新药研究的几个环节：新药的发现与筛选、临床前研究、临床研究以及生产、上市研究； 2.掌握临床试验的分期，各期的内容和目的及病例数要求； 3.熟悉药物研究开发的特点； 4.了解我国药物研究的现状和未来趋势以及药品注册管理的概况。	临床试验的分期
第二节	一、    新药的定义和范围 二、    注册分类	1.掌握新药的定义和药品注册分类的类型； 2.熟悉3类药品注册分类的具体内容。	新药定义 注册分类类型
第三节	一、    药品注册相关概念 二、    药品注册管理的相关机构和要求 三、    药品注册管理的主要内容 四、    注册资料要求 五、    药品注册申请与审批 六、    新药保护和监测期 七、    药品注册违规处理	1.掌握药品注册、药品注册申请人的定义，药品注册申请类别和基本原则； 2.了解药品注册管理的机构和要求； 3.熟悉药品注册管理主要内容； 4.了解药品注册资料项目及要求； 5.掌握新药申请的申报与审批程序； 6.熟悉其他药品注册申请与审批以及新药监测期的要求 7.了解药品注册违规处理办法。	药品注册相关概念 新药申请的申报与审批
第四节	一、    机构与人员 二、    实验设施与仪器设备 三、    标准操作规程 四、    研究工作的实施 五、    资料档案管理	熟悉药物非临床研究质量管理规范的主要内容与要求。	标准操作规程
第五节	一、    临床试验前的准备 二、    受试者的权益和保障 三、    实验方案及参与者职责 四、    实验记录与报告 五、    数据管理与分析 六、    试验用药品的管理与试验质量保证 七、    多中心试验 八、    药物临床试验机构管理及指导原则	熟悉药物非临床研究质量管理规范的主要内容与要求。	受试者的权益保障 多中心试验

本章主要讲述了《药品注册管理办法》、《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）、《药物临床研究质量管理规范》（GCP）的主要内容与要求，因此，学生可以参照并结合相应的药事管理法规文件来学习本章的内容。这样一方面可以加深对知识点的理解和把握，另一方面还可拓宽知识面。通过对本章内容的学习，要求学生掌握药品注册管理内容的一些概念、定义和要求以及新药申请的申报与审批程序，熟悉GLP、GCP的主要内容和要求，了解我国药物研究的状况以及药品注册管理的其他相关内容。

复习思考题

1．临床试验分几期，各期的目的及主要内容？

2．简要论述我国新药临床研究的审批程序。

3．分析讨论在临床试验中如何加强受试者的权益保护？

 

参考文献

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8.杨世民.药事管理学[M].第五版.北京：人民卫生出版社.2011.

9.刘红宁.药事管理学[M].北京：高等教育出版社.2009.

10.王建英.美国药品申请与法规管理[M].北京：中国中医药出版社.2005.

11.胡廷熹，曹彩，叶耀宇.实用药品GLP指南[M].北京：化学工业出版社.2003.

12.夏培元,修玉清,等.药物临床试验实施与质量管理[M].北京：人民军医出版社.2009

13.程卯生.医药伦理学[M].第二版.北京：中国医药科技出版社.2008.

附录

《药品注册管理办法》（局令第28号）

 

法 规 名 录

《药物非临床研究质量管理规范》（局令第2号）

《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）

《中华人民共和国药品管理法》（主席令第45号）

《中华人民共和国药品管理法实施条例》（国务院令第360号）

《药品注册管理办法》（局令第28号）

《中华人民共和国行政许可法》（主席令第7号）

《药品进口管理办法》（局令第4号）

《药品生产质量管理规范》（卫生部令第79号）