概述：肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration, HLD）是因铜转运ATP酶β（ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病，该疾病临床表现复杂，主要为肝脏和神经系统病变，易漏诊和误诊。

一、临床表现

    因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统受累。肝脏受累为主要表现着发病相对较早（＞2岁就可能发病），神经系统病变出现相对较晚（通常＞15岁）；此外，还可出现眼部异常、溶血、肾损伤、骨关节异常等多种临床表现。

1.肝损害：可表现为无症状、急性肝炎、急性肝衰竭（较少见，更多是慢+急）、慢性肝炎/肝硬化（约35%-45%患者在诊断WD时即存在肝硬化）。

2.神经精神系统表现：①锥体外系功能障碍为主：肌张力障碍（常见，早期可为局灶性节段性，随疾病进展而恶化，晚期常并发机体严重痉挛，构音障碍常见）、震颤（可在休息或活动时发生，表现为特发性震颤、意向性震颤和姿势性震颤，严重的姿势性震颤可呈“扑翼样震颤”而与肝性脑病等难以区分）、肢体僵硬和动作迟缓；②精神行为异常：情感障碍是最常见表现，还可有人格改变、抑郁、认知变化和焦虑等；青少年可表现为学习能力下降、情绪波动等老年患者可表现为类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态等；③其它少见神经系统症状：少数患者可出现舞蹈样动作、手足徐动、共济失调等；也有少数表现为癫痫。

3.眼部表现（裂隙灯下）：①K-F环：为铜沉着于角膜后弹力层形成的绿褐色或暗棕色环，是WD的典型特征之一；②葵花样白内障：为铜沉积于晶状体所致，较为少见。

4.溶血：过多的铜离子损伤红细胞膜而发生的Coombs阴性的溶血性贫血，可表现为急性发作/阵发性/慢性；WD引起的ALF（急性肝衰竭）常合并溶血性贫血。

5.其它：①肾损害：肾小管损害为主，可表现为镜下血尿和肾结石；肾小球损害则更多鉴于螯合剂治疗的并发症；②骨关节损害：不常见，可能与钙磷代谢紊乱相关；③心脏损伤、内分泌异常、皮肤损害等。

二、诊断标准

    对于存早任何不明原因肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状的患者，均应考虑WD可能。我国2022年版肝豆状核变性诊疗指南推荐应用2001年莱比锡第8届WD国际会议的诊断标准，总分≥4分可确诊，3分为疑诊，≤2分为排除性诊断。

三、治疗原则

    WD治疗原则是尽早治疗、个体化治疗和终生治疗。近年研究结果表明，约80%-85%接受治疗的WD患者长期预后良好；且病情严重不是抗铜治疗的禁忌证。

1.药物治疗：①增加尿铜排泄 的药物（铜螯合剂）：D-青霉胺（价格低，但治疗后神经系统症状加重风险高，严重神经症状患者慎用）、二巯丙磺酸钠（水溶性好，显著促进重金属排泄，驱铜效果为青霉胺的2.6倍儿不良反应少）、二巯丁二酸（广谱重金属螯合剂，具一定脂溶性，能进入血脑屏障）、曲恩汀；②阻止铜吸收的药物：锌剂（长期疗效可靠但作用缓慢）、四硫代钼酸铵（强效、速效抗铜剂，目前正在临床试验阶段）。

2.对症治疗：肝损害患者可适当给予保肝治疗。神经精神症状患者可在神经科医师指导下对症治疗：如肌张力障碍和肢体僵硬者可选用金刚烷胺、苯海索、复方多巴类制剂、巴氯芬等；震颤可选用苯海索、复方多巴类制剂等；舞蹈样动作和手足徐动症可选用氯硝西泮、氟哌啶醇；兴奋躁狂者可选用喹硫平、奥氮平、利培酮和氯氮平等；淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁药物；存在神经精神症状者，根据个体情况可进行康复治疗。

3.肝移植：肝移植植入正常肝脏可以为WD患者提供正常的ATP7B蛋白，纠正铜代谢缺陷病逐渐逆转肝外铜沉积，使患者肝脏功能恢复正常，减轻门脉高压。

4.饮食：低铜饮食可能会延迟WD症状出现病控制疾病进展，但不推荐作为唯一的治疗方法。

5.监测：WD患者接受药物治疗时应注意治疗监测。前3个月1-2次/月，包括症状、体征、实验室指标（血常规、尿常规、肝肾功、凝血、24h尿铜、血清铜、铜蓝蛋白、血清游离铜等，锌剂治疗患者尚需监测尿锌）变化，来评估治疗有效性、依从性，并密切观察药物不良反应。病情好转后1次/1-3月，维持治疗期1-2次/年。K-F环应每年评估。建议肝脾超声/6月。以神经系统为主要变现的患者，在治疗前应使用统一威尔逊病评定量表（unified Wilson disease rating scale,UWDRS）及改良Rankin评分（mRS）来评估神经精神症状严重程度，MRI检查可用于评估患者脑部器质性病变的严重程度，并用于病情监测，来判断症状改善和加重程度。